停止死亡之舞！基于AAV的基因疗法治疗小鼠亨廷顿舞蹈症

亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease, HD)是一种常染色体显性遗传病，由亨廷顿（Htt）基因多核苷酸重复序列的错误表达引起。HD起病隐匿，以舞蹈样动作伴随进行性认知、精神功能障碍为主要特征。HD临床症状复杂多变，患者病情呈进行性恶化，通常在发病 15～20 年后死亡。

研究发现，Htt突变体（mHTT）在纹状体GABA能中型多棘神经元（MSN）中聚集，这些神经元在HD患者的纹状体中会发生退行性变现象。近期研究通过细胞移植、寡核苷酸、基因编辑等手段下调mHTT的表达水平，已在多种HD动物模型的治疗中取得了初步进展。

近期，细胞转化技术的发展为成年脑神经元的再生提供了新思路。通过这种技术，科研工作者可将胶质细胞重编程，使之转化为神经元，进而治疗帕金森病等神经退行性疾病。然而，截至目前尚未有研究将纹状体胶质细胞成功转化为MSN，这为HD的治疗蒙上一层阴影。

2020年2月27日，《Nature Communications》杂志在线刊登了宾夕法尼亚州立大学陈功研究组的最新重要工作，他们开发了一种基于AAV的新型基因疗法，将小鼠纹状体内星形胶质细胞转化为GABA能MSN，进而缓解小鼠的HD症状。本篇文章开发了新型神经再生策略，拓宽了基因治疗的应用广度，也为HD的临床治疗提供了新思路。

1.NeuroD1和Dlx2将纹状体胶质细胞转化为GABA能MSN

首先，作者在纹状体中混合注射AAV-GFAP-Cre、AAV-DIO-NeuroD1和AAV-DIO-Dlx2。以在星形胶质细胞中过表达转录因子NeuroD1和Dlx2。他们发现，过表达两种转录因子之后，大部分星形胶质细胞转化为神经元，其中绝大多数为GABA能MSN，表明基于AAV的新策略可将纹状体星形胶质细胞成功转化为GABA能MSN。

2.新策略将HD模型鼠纹状体胶质细胞在体转化为MSN

在了解转录因子NeuroD1和Dlx2的在体功能后，作者将新策略应用于HD模型鼠——R6/2小鼠。他们发现，在成年R6/2小鼠的纹状体中注射以上三种AAV后，其纹状体星形胶质细胞转化为GABA能MSN。而且，转化产生的MSN具有正常的解剖学性质和电生理性质。这表明新策略可实现成年HD模型鼠的神经再生。

3.新策略缓解HD模型鼠神经元退行性变以及行为缺陷

最后，作者探究新策略能否缓解HD模型鼠的病症。他们在HD模型鼠纹状体中注射以上3种AAV，发现HD模型鼠纹状体萎缩水平显著下降，即纹状体形态恢复正常。此外，这些HD模型鼠的步态、运动等行为缺陷得到了有效缓解，模型鼠寿命显著延长，表明新策略可成功治疗小鼠HD。

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